供稿機(jī)構(gòu)：漢氏聯(lián)合高等研究院南開(kāi)大學(xué)博士后工作站

作者：楊思俊博士

　　異基因造血干細(xì)胞移植
　　
　　異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation， Allo-HSCT) 是一種治療血液系統(tǒng)等某些惡性腫瘤的有效手段
　　
　　早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，經(jīng)異基因造血干細(xì)胞移植治療的白血病小鼠伴有移植物抗宿主病 (graft versus host disease.GVHD) 者，但白血病復(fù)發(fā)減少，這種效應(yīng)被稱(chēng)為移植物抗白血病(graft versus leukemia.GVL)效應(yīng)。
　　
　　GVL效應(yīng)是移植后異基因免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種特有的抗腫瘤免疫效應(yīng)，是移植物抗腫瘤(graft versus tumor,GVT) 效應(yīng)的一部分。
　　
　　其主要原理是：在造血干細(xì)胞移植時(shí)通過(guò)接受大劑量化療、放療可最大限度地殺滅體內(nèi)白血病細(xì)胞，并且受者在經(jīng)受強(qiáng)烈免疫抑制后，供體骨髓中的造血干細(xì)胞在受者體內(nèi)被激活，重建造血功能后同時(shí)實(shí)現(xiàn)了免疫重建，異體重建的免疫細(xì)胞不受腫瘤微環(huán)境的限制，實(shí)現(xiàn)了抗腫瘤作用，移植物抗腫瘤效應(yīng)應(yīng)該作為抗腫瘤免疫細(xì)胞療法重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域。
　　
　　關(guān)注宮頸癌

　　2021年10月，《Clin Case Rep》雜志報(bào)道一則案例很好的驗(yàn)證了移植物抗腫瘤效應(yīng)，在該報(bào)道中，一名女性患者因?yàn)榧毙运柘蛋籽〗邮墚愺w干細(xì)胞移植，卻發(fā)現(xiàn)宮頸鱗狀細(xì)胞癌 (SCC) 轉(zhuǎn)變?yōu)樯掀?nèi)病變或惡性腫瘤陰性(negative for intraepithelial lesion or malignancy,NILM)，案例詳細(xì)情況如下：
　　
　　1、患者病歷簡(jiǎn)述
　　
　　一名32歲女性因陰道異常出血住院。病史顯示，患者在 14 歲時(shí)有性病感染史可能伴有HPV感染，在 26 歲時(shí)被診斷出患有急性髓系白血病。因此，住院之后，患者接受了異體干細(xì)胞移植，同時(shí)，患者宮頸細(xì)胞病理切片顯示為鱗狀細(xì)胞癌。
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　　住院之后，患者接受了異體干細(xì)胞移植，同時(shí)，患者宮頸細(xì)胞病理切片顯示為鱗狀細(xì)胞癌。
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　　隨后患者進(jìn)行了宮頸錐切術(shù)，切除部位的病理診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）。宮頸上皮內(nèi)瘤變是一組與宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的癌前病變的統(tǒng)稱(chēng)，包括宮頸不典型增生和宮頸原位癌，通常由HPV感染、免疫缺陷、吸煙等因素誘發(fā)導(dǎo)致。
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　　錐切后宮頸病理切片持續(xù)顯示宮頸鱗狀細(xì)胞癌（SCC） 或高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變 (HSIL)。理想情況下，會(huì)進(jìn)行再錐切術(shù)或子宮切除術(shù)。然而，患者無(wú)法進(jìn)行這些手術(shù)，因?yàn)榛颊咴诋愺w干細(xì)胞移植后出現(xiàn)晚期骨髓衰竭導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥。因此，經(jīng)常因?yàn)槿?xì)胞減少癥進(jìn)行輸血。
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　　由于核磁共振上沒(méi)有宮頸腫瘤的證據(jù)，在進(jìn)修婦科治療前，針對(duì)急性髓系白血病接受了第二次異體干細(xì)胞移植。然后患者出現(xiàn)了急性移植物抗宿主病，伴有高燒、皮疹和腹瀉。在急性移植物抗宿主病后出現(xiàn)慢性移植物抗宿主病，而免疫抑制劑的劑量也逐漸減少，并在第二次異體干細(xì)胞移植后 4 個(gè)月出院。
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　　出院時(shí)候，也就是第二次異體干細(xì)胞移植4個(gè)月后，婦科病理檢查顯示，宮頸鱗狀細(xì)胞癌（SCC） 轉(zhuǎn)變?yōu)?HSIL，11個(gè)月后轉(zhuǎn)變?yōu)槲创_定意義的非典型鱗狀細(xì)胞，16 個(gè)月后轉(zhuǎn)變?yōu)樯掀?nèi)病變或惡性腫瘤陰性（NILM）。
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　　在第二次異體干細(xì)胞移植之后33個(gè)月再次變?yōu)楦呒?jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變 HSIL。由于宮頸細(xì)胞學(xué)異常持續(xù)存在，患者選擇在第二次異體干細(xì)胞移植后第4 年進(jìn)行了腹部全子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，病理診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變，3級(jí)/HSIL。手術(shù)切緣陰性。雖然術(shù)后陰道殘端細(xì)胞學(xué)顯示為 SCC，但在術(shù)后5個(gè)月改善至 HSIL。
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　　錐切后宮頸病理切片持續(xù)顯示宮頸鱗狀細(xì)胞癌（SCC） 或高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變 (HSIL)。理想情況下，會(huì)進(jìn)行再錐切術(shù)或子宮切除術(shù)。然而，患者無(wú)法進(jìn)行這些手術(shù)，因?yàn)榛颊咴诋愺w干細(xì)胞移植后出現(xiàn)晚期骨髓衰竭導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥。因此，經(jīng)常因?yàn)槿?xì)胞減少癥進(jìn)行輸血。
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　　第二次異體干細(xì)胞移植已經(jīng)7年多了，雖然還在服用小劑量的免疫抑制劑，但白血病沒(méi)有復(fù)發(fā)。子宮切除也已經(jīng)3年多了，高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變 HSIL也轉(zhuǎn)為NILM，不用治療。
　　
　　2、患者病程圖

　　3、類(lèi)似案例報(bào)道
　　
　　在查閱相關(guān)文獻(xiàn)中，也發(fā)現(xiàn)同種異體移植治療的腎癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌和胰腺癌患者中觀察到同種異體移植物抗腫瘤效應(yīng)。
　　
　　例如：最早在《blood》雜志上報(bào)道了一名患有炎性乳腺癌的 32 歲女性接受了來(lái)自與 HLA 相同的兄弟姐妹的骨髓移植 (BMT)，在 27 天后在 CT 上顯示肝轉(zhuǎn)移完全緩解。遺憾的是，該患者在110天后因病情過(guò)于嚴(yán)重去世，但是尸檢證實(shí)，該患者沒(méi)有進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，脊柱也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[2]。

　　另外，醫(yī)學(xué)著名期刊《The New England Journal of Medicine》也曾報(bào)道過(guò)類(lèi)似的研究，19名有合適供體的難治性轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者接受了環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱的化療方案，然后輸注了來(lái)自 HLA 相同兄弟姐妹或不匹配的兄弟姐妹的外周血干細(xì)胞移植物，19名患者中有9名在移植后287至831天存活（中位隨訪時(shí)間為402天）。10名患者 (53%) 轉(zhuǎn)移性癥狀消退；3人有完全反應(yīng)，7人有部分反應(yīng)。完全緩解的患者在移植后27、25和16個(gè)月仍處于緩解狀態(tài)。轉(zhuǎn)移的消退被延遲，發(fā)生在移植后的中位時(shí)間為129天，并且經(jīng)常發(fā)生在環(huán)孢素停用和完全供體-T 細(xì)胞嵌合體建立之后。這些結(jié)果與移植物抗腫瘤效應(yīng)一致[3]。
　　
　　4、相關(guān)討論
　　
　　總的來(lái)說(shuō)，干細(xì)胞移植通常不能直接對(duì)抗癌癥。相反，它們可以幫助您在使用非常高劑量的放射治療，化療或兩者治療后恢復(fù)身體產(chǎn)生干細(xì)胞的能力。
　　
　　過(guò)往，在多發(fā)性骨髓瘤和某些類(lèi)型的白血病中，干細(xì)胞移植可能直接對(duì)抗癌癥，部分實(shí)體瘤也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的效應(yīng)，發(fā)生這種情況是因?yàn)閬?lái)自供體（移植物）的白細(xì)胞攻擊高劑量化療后留在體內(nèi)（腫瘤）的任何癌細(xì)胞。
　　
　　但是也有不同意見(jiàn)，雖然在各種實(shí)體瘤中確實(shí)存在移植物抗癌效應(yīng)，但是與血液系統(tǒng)惡性腫瘤相比，實(shí)體瘤中效應(yīng)的機(jī)制和T細(xì)胞及其亞群與主要介質(zhì)的相互作用可能有很大不同。也有學(xué)者認(rèn)為，移植物抗腫瘤的效應(yīng)通常發(fā)生在移植物抗宿主病之后，也有可能是移植物對(duì)于腫瘤微環(huán)境的改善，重新激活了宿主本身的免疫系統(tǒng)，起到效應(yīng)器連接器的作用并非移植物本身。
　　
　　盡管有不斷的案例報(bào)道，目前來(lái)說(shuō)，移植物抗腫瘤效應(yīng)作為治療方案特別是面對(duì)實(shí)體瘤的治療依然并非主流，但是在針對(duì)包括移植前體力狀態(tài)較好和化療反應(yīng)性疾病的患者，依然可以從移植物效應(yīng)中獲得最大益處。
　　
　　從目前的的研究熱門(mén)CAR-T/NK來(lái)看，患者自體T細(xì)胞或者NK細(xì)胞改造后的移植實(shí)際上也是一種移植物抗腫瘤效應(yīng)，只不過(guò)移植物的成分來(lái)自于自體避免了移植物抗宿主效應(yīng)，腫瘤殺傷機(jī)制明確。而最新的異體臍血來(lái)源的NK細(xì)胞作為移植物載體成為新的熱點(diǎn)，一大原因也是其免疫原性低。

　　未來(lái)的移植物抗腫瘤研究方向需要精心設(shè)計(jì)的試驗(yàn)來(lái)明確了解供體T細(xì)胞、NK細(xì)胞及其亞群的相互作用、GvT效應(yīng)的機(jī)制，這些機(jī)制可能在實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中使用不同的機(jī)制，以?xún)?yōu)化此類(lèi)治療的療效才能找到難治性實(shí)體瘤患者的治療方法。
　　
　　參考文獻(xiàn)
　　
　　1. Hayashi N, Kato Y, Miyakawa H, et al. Improvement of abnormal cervical cytology possibly due to a graft- versus- tumor effect: A case report and literature review. Clin Case Rep. 2021;9:e04835.
　　
　　2. Eibl, B et al. “Evidence for a graft-versus-tumor effect in a patient treated with marrow ablative chemotherapy and allogeneic bone marrow transplantation for breast cancer.” Blood vol. 88,4 (1996): 1501-8.
　　
　　3. Childs R, Chernoff A, Contentin N, et al. Regression of metastatic renal‐cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral‐blood stem‐cell transplantation. N Engl J Med. 2000;343(11):750‐758.
　　
　　資料收集及翻譯審校： 西北農(nóng)林科技大學(xué)生物國(guó)際班　　趙一笑